Profound Perturbation of the Metabolome in Obesity Is Associated with Health Risk
肥胖症中代谢物组的严重紊乱与健康风险有关
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摘要
Obesity is a heterogeneous and complex disease that is imprecisely measured by BMI. Cirulli et al. used non-targeted metabolomics and whole-genome sequencing to identify metabolic and genetic signatures of obesity and find that the metabolome captures clinically relevant phenotypes of obesity and is a better health predictor than genetic risk.
肥胖症是一种异质性的复杂疾病，用体重指数衡量并不精确。Cirulli 等人利用非靶向代谢组学和全基因组测序来识别肥胖的代谢和遗传特征，并发现代谢物组捕捉到肥胖的临床相关表型，它是比遗传风险更好的健康预测指标。
肥胖导致血浆代谢物组发生严重紊乱
在任何给定的体重指数下，异常代谢物组与不同的健康结果相关联
在任何给定的体重指数下，不同的遗传肥胖风险不会改变代谢物组
代谢物组特征/标志物可有效追踪肥胖症的变化
肥胖症是一种异质性表型，可通过体重指数（BMI）进行粗略测量。我们需要一种更精确、更便携的方法来对大量肥胖症患者进行表型和风险分类，以促进临床治疗和药物开发。在这里，我们使用非靶向代谢组学和全基因组测序来确定肥胖症的代谢和遗传特征。
我们发现，肥胖会导致代谢组的严重紊乱；近三分之一的检测代谢物与体重指数的变化有关。代谢组特征可识别代谢组异常的健康肥胖者和瘦弱者--这些群体在健康结果和潜在遗传风险方面存在差异。
具体来说，在比较体重指数匹配但代谢组特征相反的个体时，代谢组异常与心血管事件增加 2 到 5 倍相关。由于代谢组图谱分析能确定肥胖症中具有临床意义的异质性，因此这种方法有助于选择病人进行临床试验。
介绍
肥胖是当今社会健康面临的最普遍问题之一。体重过重会大大增加患糖尿病和心血管疾病的风险（Hales 等人，2017 年；Whitlock 等人，2009 年）。自 1975 年以来，全球肥胖症的发病率几乎增加了两倍，全球 39% 的成年人超重，13% 的成年人肥胖（世卫组织，2018 年）。发病率高的部分原因是高热量食物的摄入量增加和久坐不动的生活方式（世卫组织，2018 年）。先前的研究已经确定了与肥胖相关的元代谢特征，包括支链氨基酸和芳香族氨基酸以及甘油和甘油磷酸胆碱水平的增加（Butte 等人，2015 年；Chen 等人，2015 年；Ho 等人，2016 年；Menni 等人，2017 年；Park 等人，2015 年；Piening 等人，2018 年）。然而，先前的研究工作受到了限制，因为它们只关注相对较少的代谢物、个体或肥胖表型
对与肥胖症相关的代谢物进行定性分析，可以帮助人们深入了解导致肥胖症及其相关后果的机制。随着时间的推移对体重增加和减轻进行纵向评估，可以说明是否存在导致肥胖的代谢组变化--这意味着当前的代谢物水平可以预测未来的体重变化--或者是否所有与肥胖有关的代谢物变化都是体重变化的结果。将遗传学纳入评估，可以确定遗传变异是否会导致代谢物的变化，进而导致肥胖，从而进一步确定肥胖的因果关系。最后，该领域的研究可以确定肥胖和不同类型肥胖的生物标志物，例如所谓健康肥胖的生物标志物（Neland 等人，2018 年）。
最近有人呼吁改进对大量肥胖者的表型分析，目的是了解使人易患（或免于）肥胖的因素，同时更好地阐明导致不同肥胖治疗成功率差异的因素（Yanovski and Yanovski，2018）。在此，为了理解代谢紊乱与肥胖状态之间的关系，我们分析了 2396 人的体重指数（BMI）纵向测量数据、人体形态学数据、全身 DEXA 扫描和代谢组，并结合基线遗传风险。代谢组检测涵盖了每个人在研究过程中最多三个不同时间点的多达 1,007 种代谢物。我们确定了近三分之一的代谢组与体重指数之间的关联，并表明代谢物水平可以预测肥胖状况，特异性和灵敏度高达 80%-90% 。与多基因风险评估和 BMI 人体测量相比，代谢组图谱是代谢健康的有力指标
结果
肥胖症对代谢组的严重干扰
与体重指数相关的代谢物
我们将单个代谢物的水平与 TwinsUK 队列（Moayyeri 等人，2013 年）中 832、882 和 861 名无血缘关系的欧洲血统个体在三个时间点的体重指数进行了比较，总时间跨度为 8-18 年。我们确定了 284 个代谢物（p < 5.5×10-5）在一个或多个时间点与体重指数显著相关（表 S1）。
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我们重点研究了在所有 3 个时间点均与体重指数显著相关的 110 个代谢物，并试图在参与健康核心队列（Health Nucleus cohort）的 427 名无血缘关系的欧洲血统个体的独立样本中复制这些关联（Perkins 等人，2017 年）。我们的分析总共发现了 307 种代谢物，这些代谢物在至少一个队列和时间点上与体重指数有显著关联（表 S1）。我们发现 83 个代谢物在两个队列中显示出一致的效应方向，其中 49 个代谢物在统计学上具有显著的重复性（图 1；表 1）。虽然这 49 个代谢物与体重指数的关系最为密切，但大多数受影响的代谢物（307 个代谢物中的 292 个，95%）在不同时间点/队列之间的影响方向是一致的，这表明在更大规模的研究中，许多剩余的代谢物可能会达到我们的严格临界值。
TwinsUK：
284 个代谢物（p < 5.5×10-5）在一个或多个时间点与体重指数显著相关（表 S1）
110 个代谢物在所有 3 个时间点均与体重指数显著相关
健康核心队列
TwinsUK和健康核心队列
307 种代谢物，这些代谢物在至少一个队列和时间点上与体重指数有显著关联
（307 个代谢物中的 292 个，95%）在不同时间点/队列之间的影响方向是一致的
83 个代谢物在两个队列中显示出一致的效应方向，其中 49 个代谢物在统计学上具有显著的重复性
与体重指数相关的 49 种代谢物主要是脂质（n = 23，占两个队列检测的所有脂质的 7.5%）和氨基酸（n = 14，占所有氨基酸的 9.3%），但也包括核苷酸（n = 3，占所有核苷酸的 12.0%）、肽（n = 3，占所有肽的 12%）和其他类别（n = 6；图 1；表 1）。最明显相关的代谢物是尿酸盐（尿酸；综合分析 TwinsUK 时间点 1 和 Health Nucleus 数据，p 值为 1.2 3 1040）。
Table 1. Metabolite Signature Associated with BMI
与体重指数相关的代谢物特征
子途径缩略语
等级表示与体重指数相关性的显著性顺序。
平均 r 2 表示在对英国双胞胎队列和健康核心数据的第一个时间点进行综合分析时，单变量分析中每种代谢物解释的 BMI 变异百分比。
括号内标注的是与代谢橄榄石相关的 TG（甘油三酯）、Chol（胆固醇）、HDL（高密度脂蛋白）或 LDL（低密度脂蛋白）r2 > 0.1 的血液化验结果。
与体重指数相关的代谢物变化模式
在 49 种与体重指数相关的代谢物中，大多数都随着体重指数的增加而增加（n = 35）（图 1；表 S1）。这其中包括葡萄糖，尤其是甘露糖，它最近被认为在胰岛素抵抗中发挥了重要作用（Lee 等人，2016 年）。
大多数代谢物与体重指数呈线性变化（成正比和成反比）（图 1C）。
支链氨基酸和芳香族氨基酸以及与核苷酸代谢相关的代谢物（如尿酸盐）增加最快。减少的代谢物（n = 14）包括磷脂和溶血磷脂，以及氨基酸天冬酰胺和 N-乙酰甘氨酸和异生物肉桂酰甘氨酸，后者已被确定为微生物组的产物（Wikoff 等，2009 年）。
负相关的血脂倾向于反映高密度脂蛋白（HDL）水平，而正相关的血脂则更多地反映甘油三酯水平（表 1 和 S1）。
特别值得关注的是体重指数与可的松（一种类固醇激素皮质醇的代谢产物）之间的关系。我们发现肥胖者的皮质酮水平较低，这与之前的报告一致（Bjo¨rntorp 和 Rosmond，2000 年；Praveen 等人，2011 年；Walker 等人，2000 年；Wirix 等人，2017 年）。
我们通过主成分分析研究了这些代谢物分布的整体构成，发现了复杂的潜在相关性；特别是，第一个主成分占这 49 种代谢物水平总变化的 20%。此外，我们还分别研究了正常体重、超重或肥胖人群的 49 种代谢物，发现其影响方向与整个群体的影响方向基本一致（表 S1）。