采用全基因组方法对 TM6SF2 蛋白改变变异者进行深度代谢表型分析

摘要

介绍

方法

结果

讨论

该研究采用基因组优先的方法，对携带TM6SF2蛋白改变变异的人群进行深度代谢表型分析，旨在探究TM6SF2变异与脂肪性肝病等相关表型的关联，以下是具体内容总结： ### 一、研究方法与对象 - 研究筛选了宾夕法尼亚医学生物银行（PMBB，超过40,000名参与者）和英国生物银行（UKB，超过200,000名参与者）中具有全外显子序列的参与者，关注TM6SF2的蛋白改变变异，并评估这些变异与肝脏表型和临床结局的关联。 - 排除了酒精相关肝病患者、慢性乙型和丙型肝炎患者等，采用多变量逻辑回归模型和线性回归模型等进行数据分析，还运用了计算机模拟预测变异对蛋白结构的影响。 ### 二、主要研究结果 1. TM6SF2错义变异与肝脏表型的关联： - 错义变异E167K、L156P、P216L与临床诊断和影像学证实的脂肪变性风险增加相关，且独立于PNPLA3 I48M风险等位基因和乙型/丙型肝炎。 - E167K纯合子患脂肪性肝病（SLD）、脂肪性肝炎和肝细胞癌（HCC）的风险显著增加，L156P和P216L杂合子患脂肪性肝炎的风险也增加，E167K携带者患高危代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的风险增加3倍。 - E167K和L156P的CT衍生肝脏脂肪评分呈等位基因剂量效应升高。 2. 罕见功能缺失变异的影响： - 筛选到12个推定功能缺失（pLOF）变异，基因负荷关联分析显示这些变异与SLD风险增加5倍相关，其中一个罕见的终止增益变异W35X是主要驱动因素，携带该变异的参与者患SLD、脂肪性肝炎、2型糖尿病和纤维化/肝硬化的风险增加。 3. 代谢特征： - 在PMBB中，E167K和L156P杂合子的循环甘油三酯和总胆固醇显著低于非携带者；UKB中，E167K和L156P携带者的低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和总胆固醇降低，载脂蛋白B水平也显著降低。 - 对UKB中168种血清代谢物的分析显示，E167K携带者的低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白颗粒数量、胆固醇和磷脂水平较低，大尺寸高密度脂蛋白颗粒数量较高，多不饱和脂肪酸、ω-3脂肪酸和总胆碱等也显著降低；L156P携带者的多不饱和脂肪酸、甘氨酸、饱和脂肪酸和小极低密度脂蛋白中的游离胆固醇显著降低。 4. 与心血管疾病的关联： - E167K和L156P杂合子与ICD诊断的动脉粥样硬化显著相关，风险高于非携带者；E167K纯合子患高血压性心脏病的风险较高；携带至少一个罕见TM6SF2 pLOF变异的个体患慢性缺血性心脏病的风险增加。 5. 计算机模拟预测： - E167K和L156P替换可能改变EXPANDED EBP超家族（EXPERA）结构域的构象和性质，影响TM6SF2与稳定蛋白伙伴的相互作用，导致蛋白功能缺失；P216L替换可能导致蛋白质错误折叠，产生类似的功能缺失效应。 ### 三、研究结论 - 该研究通过基因组优先的方法，明确了TM6SF2的蛋白改变变异（包括错义变异和罕见功能缺失变异）与脂肪性肝病、代谢特征异常及心血管疾病风险等存在关联，其功能缺失可能是导致这些表型的重要原因，为未来关于TM6SF2变异在代谢功能障碍相关脂肪性肝病中功能后果的机制研究奠定了基础。